International Psoriasis Council

Advancing Knowledge. Improving Care.

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O Futuro do Tratamento na Psoríase Pustulosa Generalizada

Siew Eng Choon, MB, FRCP
Escola de Medicina e Serviços de Saúde
Universidade Monash Malásia, Johor, Malásia

TERMOS IMPORTANTES A CONHECER

A psoríase pustulosa generalizada (PPG) é uma forma rara de psoríase caracterizada por pele dolorosa e vermelha como fogo, pústulas estéreis e recorrência de surtos.

O BÁSICO

  • Apenas 1,3% dos pacientes com psoríase têm psoríase pustulosa generalizada, tornando-a uma das formas mais raras da doença.
  • A PPG causa um ônus significativo nos pacientes devido a sintomas como febre, mal-estar e fadiga, que não são tão prevalentes em outras formas de psoríase.

LINHA DO TEMPO DE CONQUISTAS IMPORTANTES

2021: Estudos recentes sobre o IL-36 resultaram na disponibilidade de duas moléculas – spesolimabe e imsidolimabe – para o direcionamento dessa nova via.

PESQUISAS RECENTES

Exploring the Role of IL-36 Cytokines as a New Target in Psoriatic Disease. Iznardo, H., & Puig, L. (2021). International Journal of Molecular Sciences. 22(9), 4344.

As recidivas frequentes, pele vermelha e dolorosa e pústulas estéreis são as características da Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG), uma doença autoinflamatória rara e potencialmente grave.

Embora seja a forma mais rara de psoríase, afetando apenas 1,3% dos pacientes com psoríase em todo o mundo, é a forma na qual a Dra. Siew Eng Choon dedicou seus estudos.

O interesse da Dra. Choon pela psoríase, especialmente pela PPG, foi inicialmente impulsionado pela dificuldade em tratar pacientes com PPG. Como membro do grupo de trabalho de Psoríase Pustulosa do IPC, a Dra. Choon está empenhada em melhorar o cuidado dos pacientes com PPG por meio da educação de profissionais de saúde e do público em geral, pesquisa e defesa.

O que os dermatologistas podem não saber necessariamente sobre a Psoríase Pustulosa Generalizada?

Os dermatologistas podem não necessariamente apreciar a heterogeneidade da Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG).

A PPG é uma doença muito heterogênea, com um amplo espectro de gravidade e um curso clínico altamente variável. A extensão e gravidade dos sinais e sintomas variam entre os pacientes e até mesmo entre cada surto no mesmo paciente. Os surtos podem afetar áreas mínimas ou extensas da pele e podem ocorrer com ou sem inflamação sistêmica.

Enquanto alguns pacientes apresentam múltiplos surtos graves anualmente, outros podem ter apenas um surto a cada poucos anos. Reconhecer as distintas e amplas manifestações possíveis da PPG é necessário para possibilitar um diagnóstico rápido e um tratamento oportuno.

Como a carga da doença da Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG) difere da psoríase em placas?

Ao contrário da psoríase vulgaris ou psoríase em placas (que não é uma doença potencialmente fatal), a Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG) é uma doença potencialmente fatal caracterizada por recorrentes crises de erupções cutâneas generalizadas, dolorosas, vermelhas e inflamadas, com numerosas pápulas estéreis e áreas com acúmulo de pus.

Pacientes com crises de PPG geralmente apresentam desconforto extremo e mal-estar geral, com febre alta, mal-estar e fadiga. Sintomas sistêmicos como febre, mal-estar e fadiga não são características da psoríase em placas. As crises de PPG têm um grande impacto na saúde física e mental dos pacientes, assim como em sua qualidade de vida.

Estudos mostraram uma maior prevalência de ansiedade e depressão em pacientes com PPG em comparação com aqueles com psoríase em placas. O impacto na qualidade de vida também foi demonstrado ser maior em pacientes com PPG do que naqueles com psoríase em placas. Pacientes com PPG realizam mais consultas médicas e têm mais internações hospitalares do que pacientes com outros tipos de psoríase, o que se traduz em um maior ônus financeiro.

A PPG afeta todos os aspectos da vida dos pacientes, suas atividades diárias, vida profissional e relacionamentos interpessoais e íntimos. Alguns de meus pacientes têm cônjuges muito solidários. No entanto, alguns foram abandonados pelos cônjuges ou rejeitados pelos parceiros. Muitos optaram por ficar solteiros. A PPG durante a infância altera o curso da vida do paciente. As crises recorrentes impossibilitam que eles alcancem seu verdadeiro potencial na vida. A PPG juvenil também impõe um grande ônus às famílias dos pacientes.

Pacientes com PPG também enfrentam discriminação. Muitos se isolam para evitar a discriminação e escondem sua doença até mesmo dos membros da família.

Uma vez presenciei uma revelação emocional do ônus da PPG quando duas irmãs com recorrentes crises de PPG por mais de dez anos se encontraram em minha clínica. Elas se encontravam pelo menos uma vez por ano em festividades, mas escondiam sua PPG uma da outra e de suas famílias. Uma vez que se encontraram na clínica, tornaram-se um grande apoio uma para a outra.

Como está o panorama atual do tratamento da PPG?

Existe uma falta de evidências de alta qualidade para orientar as decisões de tratamento para a PPG (Psoríase Pustulosa Generalizada). Os tratamentos amplamente utilizados atualmente, como acitretina, metotrexato, ciclosporina e medicamentos biológicos, possuem evidências limitadas de eficácia e segurança no tratamento da PPG. Na minha experiência, as terapias disponíveis atualmente são muito lentas para controlar as crises e não conseguem prevenir adequadamente novas crises ou proporcionar pele limpa.

Na maioria dos países, incluindo a Malásia, nenhum medicamento é especificamente aprovado para o tratamento da PPG, e não há orientações nacionais ou regionais para o manejo da doença. As recomendações de tratamento feitas pelos guias de manejo disponíveis para a PPG, principalmente dos Estados Unidos e do Japão, são baseadas em séries de casos e estudos abertos de braço único. No entanto, a era da terapia direcionada e de ensaios clínicos randomizados (ECR) para a PPG está chegando.

Quais são os novos estudos e medicamentos aos quais os dermatologistas devem prestar atenção ao considerar o tratamento da PPG?

A identificação da sinalização do IL-36 como a via chave que impulsiona a inflamação observada na PPG resultou na disponibilidade de dois anticorpos do IL-36R – spesolimabe e imsidolimabe – que visam essa nova via.

Em um ensaio de fase I de prova de conceito, a rápida melhora da pele e do desaparecimento das pústulas foram observados em todos os sete pacientes com surtos moderados a graves de PPG após uma única dose de spesolimabe IV 900 mg, sem quaisquer preocupações de segurança relevantes, quando acompanhados até a semana 20, sugerindo que o IL-36 é um alvo terapêutico promissor para a PPG. Esse ensaio subsidiou o desenho e a justificativa do primeiro ensaio duplo-cego, controlado por placebo (RCT) sobre a PPG, o estudo Effisayil 1.

O Effisayil 1 randomizou com sucesso 53 pacientes com PPG moderada a grave para receber spesolimabe ou placebo numa proporção de 2 para 1, e demonstrou que o spesolimabe foi significativamente mais eficaz do que o placebo na eliminação de pústulas e de todas as lesões de pele na primeira semana. O desfecho primário – eliminação das pústulas na primeira semana – foi alcançado por 54% dos pacientes tratados com spesolimabe, em comparação com 6% dos pacientes do grupo placebo, e pele clara/quase clara foi alcançada por 43% dos pacientes tratados com spesolimabe versus 11% no grupo placebo.

A velocidade da eliminação das pústulas foi impressionante. A eliminação das pústulas foi observada já no primeiro dia, e pele clara/quase clara já no segundo dia após a administração de spesolimabe IV 900 mg. As pústulas desapareceram em cerca de quatro horas após a infusão de spesolimabe em um dos meus pacientes.

A eliminação das pústulas e da pele com spesolimabe foi acompanhada por:

  • Melhorias clinicamente significativas na Escala Visual Analógica (EVA) de dor
  • Melhorias clinicamente significativas no Índice de Qualidade de Vida Dermatológica (DLQI)
  • Resolução da neutrofilia
  • Redução da proteína C-reativa (PCR)

Em geral, o spesolimabe mostrou um perfil de segurança aceitável. As taxas gerais de eventos adversos foram geralmente comparáveis entre os grupos de tratamento com spesolimabe e placebo durante a primeira semana.

O imsidolimabe também mostrou resultados promissores iniciais na PPG. Em um estudo de fase II de 16 semanas (estudo Gallop), o desfecho primário de melhora na Impressão Global Clínica foi alcançado por seis dos oito pacientes com PPG moderada a grave que receberam imsidolimabe IV 750 mg no primeiro dia, seguido por doses subcutâneas de 100 mg a cada quatro semanas, confirmando que o IL-36 é o alvo terapêutico correto para a PPG.

Como será a próxima fase de testes e o que isso significa para o futuro do tratamento de GPP?

Esta é a primeira vez que temos evidências robustas da eficácia de um agente terapêutico para GPP. O Spesolimab é o primeiro tratamento que alveja especificamente a via do IL-36 para tratar as crises de GPP. Ele foi avaliado em um estudo randomizado, controlado por placebo, com poder estatístico adequado, e forneceram evidências robustas de sua eficácia em interromper rapidamente as crises de GPP, com um perfil de segurança aceitável.

A exposição prolongada ao Spesolimab está sendo avaliada no estudo Effisayil 2, um estudo de 48 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, fase IIb, para determinar a dose ideal, além de um estudo de extensão de cinco anos em regime aberto.

Outro estudo clínico randomizado em andamento para GPP é o Germini 1, um estudo de fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avalia a eficácia e a segurança do Imsidolimab no tratamento de adultos com GPP.

Esses estudos clínicos randomizados fornecerão evidências robustas sobre a eficácia e a segurança do Spesolimab e do Imsidolimab no tratamento de GPP. Se os resultados impressionantes dos estudos anteriores forem replicados, poderemos oferecer aos pacientes com GPP uma terapia direcionada altamente eficaz em alguns anos.

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