- Tuesday, December 6, 2022
- SIEW ENG CHOON
- Expert Insights, Treatment
Siew Eng Choon, MB, FRCP
Escuela de Medicina y Servicios de Salud
Universidad Monash Malasia
Johor, Malasia
TÉRMINOS A CONOCER
La psoriasis pustulosa generalizada (PPG) es una forma rara de psoriasis que se manifiesta clínicamente por brotes recurrentes de pústulas estériles que asientan sobre una piel eritematosa y dolorosa.
LOS CONCEPTOS BÁSICOS
- Solo el 1,3% de los pacientes con psoriasis presenta psoriasis pustulosa generalizada, lo que la convierte en una de las formas más raras de la enfermedad.
- La PPG genera una carga significativa para los pacientes debido a síntomas como fiebre, malestar general y fatiga, que no son tan frecuentes en otras formas de psoriasis.
CRONOLOGÍA DE LOGROS IMPORTANTES
2021: Estudios recientes sobre el rol de la vía IL-36 en la patogenia de la PPG han dado como resultado la disponibilidad de dos moléculas capaces de bloquearla: spesolimab e imsidolimab.
INVESTIGACIONES RECIENTES
Exploring the Role of IL-36 Cytokines as a New Target in Psoriatic Disease. Iznardo, H., & Puig, L. (2021). International Journal of Molecular Sciences. 22(9), 4344.
Las características de la Psoriasis Pustulosa Generalizada (PPG) incluyen brotes recurrentes de pústulas estériles, piel enrojecida y dolorosa. Se trata de una enfermedad autoinflamatoria rara y potencialmente mortal.
Aunque es la forma más rara de psoriasis, afectando solo al 1,3% de los pacientes con psoriasis en todo el mundo, es la forma en la que la Dra. Siew Eng Choon ha centrado sus estudios.
El interés de la Dra. Choon por la psoriasis, especialmente la PPG, surgió inicialmente de su propia lucha en el manejo de pacientes con PPG. Como miembro del grupo de trabajo de Psoriasis Pustulosa del IPC, la Dra. Choon se compromete a mejorar la atención de los pacientes con PPG a través de la investigación, la educación de los profesionales de la salud y el público en general y la defensa de sus derechos.
¿Qué es lo que los dermatólogos podrían desconocer sobre la Psoriasis Pustulosa Generalizada (PPG)?
Los dermatólogos podrían no conocer la heterogeneidad de la PPG.
La PPG es una enfermedad muy heterogénea con un amplio espectro de gravedad y un curso clínico altamente variable. La extensión y severidad de los signos y síntomas varían entre los pacientes e incluso entre cada brote en el mismo paciente. Los brotes pueden afectar áreas mínimas o extensas de la piel y pueden ocurrir con o sin inflamación sistémica.
Mientras que algunos pacientes presentan múltiples brotes graves al año, otros pueden experimentar un solo un brote en varios años. Es necesario reconocer las distintivas y amplias manifestaciones posibles de la PPG para permitir un diagnóstico rápido y un tratamiento oportuno.
¿Cómo difiere la carga de la enfermedad de la PPG de la de la psoriasis en placas?
A diferencia de la psoriasis vulgar, que no es potencialmente mortal, la Psoriasis Pustulosa Generalizada (PPG) si lo es.
Los pacientes con brotes de PPG suelen presentar una gran afectación del estado general y enfermos, con fiebre alta, malestar general y fatiga a diferencia de lo que ocurre con los pacientes con psoriasis en placa. Los brotes de PPG tienen un gran impacto en la salud física y mental de los pacientes y en su calidad de vida.
Los estudios han mostrado una mayor prevalencia de ansiedad y depresión en pacientes con PPG en comparación con aquellos con psoriasis en placas. También se ha demostrado que el impacto en la calidad de vida es mayor. Los pacientes con PPG tienen más visitas clínicas y hospitalizaciones que los pacientes con otros tipos de psoriasis, lo que se traduce en una mayor carga financiera.
La PPG afecta todos los aspectos de la vida de los pacientes, sus actividades diarias, su vida laboral y sus relaciones interpersonales e íntimas. Algunos tienen cónyuges muy solidarios, mientras que otros son abandonados o rechazados por sus parejas. Muchos eligen quedarse solteros. La PPG durante la infancia altera el curso de vida de los pacientes. Los brotes recurrentes les impiden alcanzar su verdadero potencial en la vida. La PPG juvenil también impone una gran carga a las familias.
Los pacientes con PPG también sufren discriminación. Muchos se aíslan para evitarla y ocultan su enfermedad incluso a su familia.
Una vez en mi consulta se presentaron dos hermanas con brotes recurrentes de PPG durante más de diez años. Si bien veían una vez al año durante las festividades, ocultaban su PPG la una a la otra y a su familia. Cundo se encontraron en la consulta, se convirtieron en un gran apoyo mutuo. Esta situación me generó un gran impacto emocional al enfrentarme a la gran carga de la enfermedad.
¿Cómo es el panorama actual del tratamiento de la Pustulosis Generalizada (PPG)?
Existe una falta de evidencia de alta calidad para orientar las decisiones de terapéuticas. Los tratamientos ampliamente utilizados y actualmente disponibles, como el acitretin, metotrexato, ciclosporina y los agentes biológicos, tienen evidencia limitada sobre su eficacia y seguridad. En mi experiencia, las terapias disponibles son demasiado lentas para controlar los brotes y no previenen adecuadamente nuevos brotes ni ofrecen un aclaramiento completo.
En la mayoría de los países, incluyendo Malasia, no hay un medicamento específicamente aprobado para el tratamiento de la PPG, y no existen pautas nacionales o regionales para el manejo de la PPG. Las recomendaciones de tratamiento hechas por las guías de manejo disponibles para la PPG, principalmente de Estados Unidos y Japón, se basan en series de casos y estudios abiertos de un solo brazo. Sin embargo, la era de la terapia dirigida y los ensayos controlados aleatorizados (RCT, por sus siglas en inglés) para la PPG ha llegado.
¿Qué nuevos estudios de investigación y medicamentos deben conocer y tener en cuenta los dermatólogos al elegir el tratamiento para los pacientes con Pustulosis Generalizada (PPG)?
La identificación de la señalización de IL-36 como la vía clave que impulsa la inflamación observada en la PPG ha llevado a la disponibilidad de dos anticuerpos contra IL-36R: spesolimab e imsidolimab, que apuntan a esta nueva vía.
En un ensayo de fase I de prueba de concepto, se observó una rápida eliminación de las lesiones cutáneas y pústulas en los siete pacientes con brotes moderados a graves de PPG después de una sola dosis de spesolimab intravenoso de 900 mg, sin ninguna alerta de seguridad en un seguimiento hasta la semana 20. Esto sugiere que IL-36 es un objetivo terapéutico prometedor para la PPG. Este ensayo sirvió de base para el diseño y la justificación del primer ensayo doble ciego controlado con placebo (RCT) sobre la PPG, el estudio Effisayil 1.
El estudio Effisayil 1 aleatorizó con éxito a 53 pacientes con PPG moderada a grave para recibir spesolimab o placebo en una proporción de 2 a 1 y mostró que spesolimab fue significativamente más eficaz que el placebo para eliminar las pústulas y todas las lesiones cutáneas en la primera semana. El punto de corte primario (endpoint primario) que fue la eliminación de las pústulas en la primera semana, se logró en el 54% de los pacientes con spesolimab en comparación con el 6% de los pacientes con placebo. Además, se alcanzó una piel clara o casi clara en el 43% de los pacientes con spesolimab en comparación con el 11% en el grupo de placebo.
La rapidez con la que se logró la eliminación de las pústulas fue impresionante. La eliminación de las pústulas se observó tan pronto como al primer día y la piel clara o casi clara a los dos días después de recibir 900 mg de spesolimab por vía intravenosa. En uno de mis pacientes, las pústulas desaparecieron aproximadamente en cuatro horas después de la infusión de spesolimab.
La eliminación de las pústulas y la mejora de la piel con spesolimab se acompañaron de:
- Mejoras clínicamente significativas en la Escala Visual Analógica del Dolor (VAS)
- Mejoras clínicamente significativas en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI)
- Resolución de la neutrofilia
- Disminución de la PCR elevada
En general, spesolimab mostró un perfil de seguridad aceptable. Las tasas generales de eventos adversos fueron generalmente comparables entre los grupos de tratamiento con spesolimab y placebo durante la primera semana.
Imsidolimab también ha mostrado resultados iniciales prometedores en la PPG. En un estudio de fase II de 16 semanas (estudio Gallop), el objetivo principal de mejora en la Impresión Global Clínica (Clinical Global Impression) se logró en seis de ocho pacientes con PPG moderada a grave que recibieron una dosis de 750 mg de imsidolimab intravenoso el primer día, seguido de dosis subcutáneas de 100 mg cada cuatro semanas, lo que confirma que IL-36 es el target terapéutico adecuado para la PPG.
¿Cómo será la próxima fase de pruebas y qué crees que esto significa para el futuro del tratamiento de la Pustulosis Generalizada (GPP)?
Esta es la primera vez que tenemos evidencia sólida de la eficacia de un agente terapéutico para la GPP. Spesolimab es el primer tratamiento que se dirige específicamente a la vía IL-36 para tratar los brotes de GPP. Se ha evaluado en un ensayo controlado con placebo aleatorizado adecuadamente diseñado y ha proporcionado evidencia sólida de su eficacia para abortar rápidamente los brotes de GPP con un perfil de seguridad aceptable.
La exposición prolongada a spesolimab se está evaluando en Effisayil 2, un estudio de fase IIb de búsqueda de dosis, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de 48 semanas, así como en un estudio de extensión a largo plazo de 5 años con etiqueta abierta.
Otro ensayo clínico en curso sobre GPP es Germini 1, un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evalúa la eficacia y seguridad de imsidolimab en el tratamiento de sujetos adultos con GPP.
Estos ensayos clínicos proporcionarán evidencia sólida sobre la eficacia y seguridad de spesolimab e imsidolimab en el tratamiento de la GPP. Si se replican los impresionantes resultados de estudios anteriores, es posible que, en pocos años, podamos ofrecer a los pacientes con GPP una terapia dirigida altamente eficaz.
